Mexico City, glavno naselje stanovništva u zemlji, bio je mjesto gdje su se kroz historiju koncentrirale civilne i vjerske moći.
U pred hispansko doba naseljavala su ga plemena Mexica iz mitskog Aztlana, koji su se naselili na mjestu naznačenom u drevnom proročanstvu: stijeni na kojoj će biti kaktus i na njemu orao koji proždire zmiju. Prema istorijskim podacima, Meksika je pronašla to mesto i nastanila se tamo dajući mu ime Tenochtitlan; Neki su učenjaci bili skloni misliti da to ime dolazi od nadimka svećenika koji ih je vodio: Tenoch, iako je dobilo i značenje "božanski tunel u kojem je Mexltli".
Bilo je to 1325. godine kada je otočić počeo naseljavati, započinjući izgradnju malog ceremonijalnog centra do kojeg su, s vremenom, palače, administrativne zgrade i putevi koji su ga povezivali s kopnom s gradovima Tepeyac, Tacuba, Iztapalapa i Coyoacán. Neobičan rast predšpanskog grada dobio je izuzetnu urbanu strukturu, sa složenim sistemima chinampas izgrađenih na jezerskom dnu doline, gore spomenutim cestama i kanalima za plovidbu koji su kombinirali dijelove vode i kopna, kao i mostovima i bravama da regulišu vode. Uz to, ekonomski i socijalni napredak koji se razvijao tokom gotovo 200 godina osjećao se s velikom snagom u gotovo svim kulturnim područjima toga doba. Ova ubrzana evolucija autohtonog grada bila je toliko izvanredna da su ih, po dolasku španskih osvajača 1519. godine, zadivili grandiozni urbani i društveni koncept koji im je predstavljen.
Nakon nekoliko vojnih opsada koje su kulminirale padom divnog autohtonog grada, Španjolci su se u početku nastanili u Coyoacánu, gdje je kapetan Hernán Cortés nagradio svoje podređene plijenom dobivenim u Tenochtitlanu, u isto vrijeme kada je i projekat osnivanja glavni grad kraljevine Nove Španije, imenovanje vlasti i stvaranje prve gradske vijećnice. Prvo su razmišljali o tome da ga osnuju u gradovima Coyoacán, Tacuba i Texcoco, iako je Cortés zaključio da bi, budući da je Tenochtitlan bio glavna i najvažnija koncentracija autohtone vlasti, ovo mjesto trebalo biti i sjedište vlade Nove Španjolske.
Početkom 1522. započeo je raspored novog španskog grada, kompanije koja je bila zadužena za graditelja Alonsa Garcíu Bravoa, koji ga je locirao u starom Tenochtitlanu, obnavljajući ceste i definirajući površine za stanovanje i upotrebu Španjolaca u mrežasti oblik, a obod mu je rezerviran za autohtono stanovništvo. Ovo je imalo ograničenja, na približni način, ulicu Santísima na istoku, ulicu San Jerónimo ili San Miguel na jugu, ulicu Santa Isabel na zapadu i područje Santo Dominga na sjeveru, čuvajući kvadrante ulice autohtoni grad kojem su dodijeljena kršćanska imena San Juan, Santa María, San Sebastián i San Pablo. Nakon toga započela je gradnja zgrada, počevši od "brodogradilišta", tvrđave koja je omogućila Špancima da se zaštite od mogućih autohtonih pobuna. Ova tvrđava je vjerovatno sagrađena između 1522. i 1524. godine, na mjestu gdje će kasnije biti izgrađena bolnica San Lázaro. Nova populacija je još neko vrijeme zadržala ime Tenochtitlan, iako je deformirano imenom Temixtitan. Zgrade koje su je dopunjavale u zoru Kolonije bile su još jedno brodogradilište, ograničeno ulicama Tacuba, San José el Real, Empedradillo i Plateros, kućama gradske vijećnice, mesnicom, zatvorom, trgovinama i placom. gde su bili postavljeni vešala i stub. Zahvaljujući brzom razvoju naselja, 1548. godine dobio je svoj grb i titulu „vrlo plemenitog, uglednog i odanog grada“.
Do kraja 16. stoljeća, početna prijestolnica Nove Španije imala je oko 35 važnih zgrada, od kojih je vrlo malo sačuvano zbog modifikacija i rekonstrukcija koje su pretrpjeli. Tako je, na primjer, 1524. godine hram i samostan u San Franciscu, jedan od najstarijih; samostan je pregrađen u kasnije doba, a hram je modifikovan u osamnaestom veku dodajući Churrigueresque fasadu. Tu je i škola San Idelfonso, osnovana 1588. godine, koju je otac Cristóbal de Escobar y Llamas obnovio u prvoj polovini 18. vijeka, sa svečanim fasadama početnog Churrigueresque stila. Još jedna od tih zgrada bio je hram i samostan Santo Domingo, prvi dominikanski red u zemlji; Poznato je da je hram posvećen 1590. godine, a prvobitni samostan zamijenjen je drugim izgrađenim 1736. godine u baroknom stilu, iako samostan više ne postoji. Na istočnoj strani hrama sagrađena je Palata inkvizicije, djelo iz 1736. godine koje je zamijenilo dvor koji je već bio tamo; kompleks je sagradio arhitekta Pedro de Arrieta u trezvenom baroknom stilu. Trenutno se u njemu nalazi Muzej meksičke medicine.
Kraljevsko i Papinsko sveučilište u Meksiku, najstarije u Americi, danas ugašeno, osnovano je 1551. godine, a njegovu je zgradu podigao kapetan Melchor Dávila. Uz nju je pripojena Nadbiskupska palača, svečano otvorena 1554. i obnovljena 1747. Tu su i Isusova bolnica i crkva osnovane 1524. godine i jedna od rijetkih zgrada koja djelomično čuva svoje prvobitno stanje. Mesto na kojem se nalaze istoričari su istakli kao mesto na kojem su se Hernán Cortés i Moctezuma II upoznali kada su prvi stigli u grad. U unutrašnjosti bolnice dugi niz godina bili su ostaci Hernana Cortésa.
Još jedan sklop bolnice i hrama bio je onaj San Juan de Dios, osnovan 1582. godine i modifikovan u 17. veku s raširenim vratima hrama u baroknom stilu. Katedrala Metropolitan je daleko jedna od najistaknutijih zgrada u gradu. Njegova gradnja započela je 1573. godine po projektu arhitekte Claudio de Arciniega, a zaključen je gotovo 300 godina kasnije intervencijom ljudi poput Joséa Damiána Ortiza de Castra i Manuela Tolsáe. Velika grupa je u svoju moćnu strukturu integrirala razne stilove koji su se kretali od baroka do neoklasike, prolazeći kroz herrerian.
Nažalost, višestruke poplave koje su u to vrijeme opustošile grad doprinijele su uništavanju velikog dijela zgrada 16. i ranog 17. vijeka; Međutim, stari Tenochtitlan, uz ponovni napor, mogao bi stvoriti veličanstvene zgrade u narednim godinama.
