Kolonizacija ovih dalekih zemalja postignuta je zahvaljujući nepokolebljivoj volji i neumornom radu grupe jezuitskih misionara koji su, znajući da osvajači nisu mogli pokoriti starosjedioce, odlučili donijeti im evanđelje, postigavši tako riječju ono što što nije postignuto oružjem.
Stoga je krajem 17. vijeka, pod entuzijastičnom inicijativom jezuita Eusebija Kina, koji je od španskih vlasti dobio dozvolu da krene u ekspediciju admirala Isidra Atonda y Antillón, misionari stigli na ono za što se tada vjerovalo da je ostrvo, da evangelizuje svoje neukroćene stanovnike. Da bi dala dozvolu, Kruna je postavila uvjet da se osvajanje izvede u ime španskog kralja i da misionari sami pribave sredstva za izvršenje pothvata.
Prvu misiju, Santa Mariju de Loreto, osnovao je 1697. godine otac José María Salvatierra, koji je boravio u Tarahumari i kojeg je otac Kino predložio da izvrši veliko djelo. Santa Marija de Loreto bila je više od sto godina politička, ekonomska i vjerska prijestolnica Kalifornije.
Tokom naredne tri četvrtine stoljeća, misionari su osnovali lanac od osamnaest izvrsnih tvrđava, povezanih takozvanim „kraljevskim putem“ koji su sami izgradili, povezujući regiju Los Cabos, na jugu poluotoka, do sadašnje granice s našim susjed na sjeveru; To je bilo moguće jer su među misionarima bili kapelani sa znanjem građevine i hidrotehnike.
Od ovih zastrašujućih građevina neke opstaju u savršenom stanju, poput San Ignacija, jednog od najljepših i najbolje očuvanih, koji je sagradio otac Juan Bautista Luyando 1728. godine; onaj San Francisca Javiera, osnovan 1699. godine, koji se sastojao od skromne kapele od ćerpića i svećeničke kuće koju je sagradio Fray Francisco María Piccolo; sadašnju je zgradu sagradio otac Miguel Barco 1774. godine, a zbog svoje prekrasne arhitekture smatran je "draguljem misija Južne Donje Kalifornije"; Santa Rosalía de Mulegé, koju je 1705. osnovao otac Juan María Basaldúa, 117 kilometara sjeverno od Loreta, bila je jedna od najbolje lociranih, budući da je sagrađena u oazi uz more.
Misije su kombinirale ljepotu arhitekture i bogatstvo ukrasa s praktičnim okruženjem, što je omogućilo uspostavljanje trajnih naselja oko njih. Misionari ne samo da su evangelizirali starosjedioce, već su ih naučili da pustinju urode plodovima datulja; uveli su stočarstvo i uzgoj kukuruza, pšenice i šećerne trske; Uspjeli su da zemlja proizvede voćke poput avokada i smokava, a kako bi se pridržavali vjerskih obreda koji su zahtijevali vino i ulje, dobili su dozvolu za uzgoj vinove loze i masline, što je zabranjeno u ostatku Nove Španija i zahvaljujući tome danas se u regiji proizvode izvrsna vina i maslinovo ulje. A ako sve ovo nije bilo dovoljno, uveli su i prve grmlje ruža koje su procvjetale u ovim zemljama i koje danas krase parkove i vrtove cijelog poluostrva.
