Osvajanje Oaxace bilo je relativno mirno, jer su gospodari Zapoteca i Mixteca mislili da će u Europljanima pronaći saveznike koji su im potrebni da poraze Asteke.
S druge strane, druge grupe kao što su Zapoteci iz Sierre, Chontales i posebno Mixes oduprle su se i izvele nastavak pobune. Nakon njihovog trijumfa i još uvijek u 16. stoljeću, Španci su lišili domorodaca njihove zemlje, legalizirajući ovu akciju putem priloga, mercedesa i odjela koje je kralj odobrio, ocrtavajući tako, od početka španjolskog osvajanja, neravnotežu i nejednakost koja bi vladala između španskog i autohtonog društva.
Zlostavljanja kolonizatora bila su toliko obilna da je dobar dio posla koji su izvodile dvije Audiencije i vicekralj Antonio de Mendoza bio usmjeren na ograničavanje moći markiza iz Valle de Oaxace, Hernana Cortésa i enomenderosa. Stoga su predložili jačanje kraljevske vlasti i zato su objavljeni Novi zakoni (1542.) i stvorena složena uprava. Zadatak evangelizacije na području Mixteca i Zapoteca bio je rad dominikanskog reda koji je gradio, u osnovi autohtonim radom, raskošne crkve i samostane na mjestima gdje su koncentrirani veliki centri stanovništva, poput grada Antequere, Yanhuitiana i Cuilapana. .
Duhovno osvajanje bilo je radikalnije i nasilnije od vojnog osvajanja. Da bi zadržali kontrolu nad stanovništvom, osvajači su održavali, uz modifikacije, određene autohtone strukture na takav način da su neki poglavici doline Oaxaca i Mixteca Alta uspjeli sačuvati drevne privilegije i svojstva; Umjesto toga, da bi američke narode preobratili na kršćanstvo, misionari su nastojali uništiti bilo kakav trag religije pred-hispanskog svijeta.
Uprkos demografskom padu domaćeg stanovništva, uzrokovanom epidemijama i maltretiranjem, 16. stoljeće je bilo ekonomski rast zahvaljujući uvođenju novih tehnika, usjeva i vrsta. Na primjer, u Mixteci je dobar profit ostvaren eksploatacijom svilene bube, goveda i pšenice. Razvoj urbanog tržišta i rudnika doprinio je ovom rastu.
Međutim, ovaj procvat prekinuli su problemi s kojima se rudarstvo suočavalo od 1590. godine. Trgovina između Sevilje i Amerike smanjila se, a pad broja stanovništva uzrokovao je pad potrošnje gradova, a radna snaga je svedena na minimum.
U sedamnaestom stoljeću, ekonomska depresija je bila kada su definirane kolonijalne strukture, konsolidiran je plan dominacije i uspostavljeni su mehanizmi zavisne ekonomije. Primjena monopola i centralizovane komercijalne šeme omela je regionalni ekonomski razvoj, uzrokujući tako bogata područja kao što je dolina Oaxaca, da usmere svoju ekonomiju ka samodostatnosti, uprkos važnosti proizvodnje i trgovine kakaom, indigom i kohinealom. .
Već u drugoj polovini sedamnaestog vijeka ekonomija Nove Španije počela se poboljšavati: rudarska proizvodnja je imala ponovni rast, trgovina sa Centralnom Amerikom i Peruom ponovo je bila dozvoljena, a autohtono stanovništvo počelo se oporavljati. Tada su se Španjolci koji su živjeli u Mixteci i u dolini Oaxaca u velikim omjerima posvetili uzgoju stoke, a hacijende su uspješno kombinirale proizvodnju pšenice i kukuruza s uzgojem stoke. Kolonijalna ekonomija je restrukturirana između 1660. i 1692. godine, postavljajući temelje prosvjetiteljskog vijeka.
Nova Španija raste i napreduje u doba prosvjetiteljstva. Teritorija se udvostručuje, stanovništvo utrostručuje, a vrijednost ekonomske proizvodnje šest puta. Najbolji primjer ovog napretka uočava se u rudarstvu, centralnoj ekonomskoj osi koja je, premda još uvijek robujući, sa 3 300 000 pezosa u 1670. godini prešla na 27 000 000 u 1804.
Bogatstvo Nove Španjolske očituje se u intenzivnoj građevinskoj aktivnosti i prelijeva se u veličanstvenosti baroka, tada su u Antequeri sagradili, između ostalog, kapelu krunice crkve Santo Domingo, crkvu sv. Soledad, San Agustín i Consolación.
18. vijek bio je vijek modernizacije političkih i ekonomskih reformi koje su poduzeli burbonski kraljevi.
Do 1800. godine Meksiko je postao zemlja izvanrednog bogatstva, ali i ekstremnog siromaštva, većina stanovništva bila je privržena hacijendama i komunama, maltretirani su na radnim mjestima, robovali u rudnicima i mlinovima, bez slobode, bez novca i bez ikakvih šansi za poboljšanje.
Poluotočni Španjolci monopolizirali su političku i ekonomsku moć; Takvi uslovi socijalne, ekonomske i političke nejednakosti akumulirali su tenzije i nezadovoljstvo. S druge strane, utjecaj događaja poput Francuske revolucije, neovisnosti Sjedinjenih Država i Engleske industrijske revolucije potresa američku savjest i ideja o neovisnosti Nove Španije počinje se razvijati u Kreolima.
