Carlos V kraljevskim dekretom iz jula 1529. dodijelio je Cortesu titulu markiza iz doline Oaxace i položaj general-kapetana Nove Španije, sa 23 hiljade vazala i 11.550 km. teritorije, isključujući španski grad Antequera de Guaxaca (osnovan 1523).
Potonji je dobio titulu grada 1532; za njegov udar zaslužan je Alonso García Bravo. Od svog početka djelovao je kao administrativno sjedište kraljevskih službenika i onih koje je naručio markiz. To je bilo i sjedište odakle je krenulo duhovno osvajanje. Bol domorodaca prije vojnog osvajanja i loš tretman enkomenderosa blago je ublažen dolaskom razboritih, humanističkih, skromnih i privrženih ljudi koji su se neustrašivo obračunali sa enomenderosima kako bi odbranili domoroca; ali koji je, pak, zadao najteži udarac uništavajući njegovu staru religiju. Takvi su ljudi bili iz Reda propovjednika, koji su godinu dana nakon dolaska u Novu Španiju 1526. započeli evangelizaciju Huaxyacaca.
Fray Domingo de Betanzos (1480.-1549.) Bio je osnivač tog Reda u Novoj Španiji. Upoznao se s Cortésom, koji ga je podržao u njegovim ciljevima. U pratnji fratara Gonzala Lucera i Bernardina de Minaye, stigao je u Oaxacu 1528. godine, odakle su njih troje započeli svoje apostolsko djelo. Minaya je otišao u Rim 1527. godine kako bi izvijestio o položaju Indijanaca. Zbog njega je papa u Bull Sublimis Deus 1537. proglasio racionalnost Indijanaca i njihovo pravo da upravljaju sobom, kao i da imaju imovinu.
Nehumano ropstvo i veliko radno opterećenje koje su domorocima nametnuli španski motivirani ustanci na koje je Kruna morala direktno odgovoriti pravednim i razboritim zakonima (iako su u mnogim slučajevima bili ignorirani). Na duh Krune presudno je utjecalo mišljenje religioznih osoba kao što je Fray Bartolomé de las Casas, koji je napisao: „… ono što želim navesti i istina je da su Indijanci rođeni slobodni, da su po prirodi slobodni i da je ta religija Oduzima im slobodu ili ih stavlja u ropstvo ”. Tako je imenovana druga Audiencia, koju je vodio Sebastián Ramírez de Fuenleal (biskup u Hispanioli), koji je po prolasku u Novu Španiju odmah otišao u Oaxacu gdje je uspio zaustaviti ustanak započet u središnjim dolinama (Ejutla , Ocotlán i Mihuatlán).
Posao koji su započela prva dva misionara bio je skraćen kada je Lucero odlučio ostati živjeti u Tlaxiacu i tamo sagradio župnu crkvu, dok je Minaya, zbog pritiska encomenderosa prije Audiencije, deportirana u Španiju.
Mnogo više religioznih ljudi stiglo je tokom 16. i 17. vijeka na teritoriju koju su nazivali provincijom San Hipólito Mártir (1592.) i koja se protezala do regije Mixtec. Gradili su hramove i samostane u najvažnijim gradovima i sa najvećim brojem stanovnika. Prije svega, naučili su lokalne jezike i napisali doktrinu na tim jezicima i rječnicima.
Kroničar Fray Francisco de Burgoa kaže da je za osvajanje autohtonog srca bilo potrebno pokazati im da traže svoju dušu, a ne privremenu robu; Stoga je Fray Betanzos zahtijevao od svoje religiozne „... krajnje siromaštvo u hrani, navikama, obući, putovanjima, ćelijama, itd. ... imali su dvije daske po krevetu, prostirku za dušek, naviku za jastuk i pokrivali su se jednim pokrivačem ... Nisu okusili meso ni vino ni bilo kakvu osjetljivu hranu. Često su, posebno kada su bili među Indijancima, jeli samo grah i tortilje od kukuruza, bez bilo kakvih začina ”.
Do 1679. godine, u kojoj je Burgoa napisao svoju Opisnu geografiju, samo je u Oaxaci postojala 51 vjerska građevina, a nebrojan broj crkava i isposnica izgrađen je pod njegovom upravom. Do 1540. godine sav luksuz bio je zabranjen u izgradnji samostana kako bi se izbjegli preveliki troškovi za Indijance i umor.
Franjevci, augustinci, dominikanci i mercedarijanci također su se nastanili u Oaxaci, čiji je rad bio manjih razmjera u odnosu na dominikanski rad. Sekularno sveštenstvo je osnovano od 16. veka; Snažno se borio da oduzme njihove crkve redovnom sveštenstvu i malo po malo uspio je.
Tako su osnovali 18 samostana u regiji Mixtec, među kojima su: Yanhuitlán, Teposcolula, Coixtlahuaca, Tamazulapan, Tonalá, Chila, Huajuapan, Juxtlahuaca, Jaltepec itd. U regiji Zapotec 23 samostana: Etla, Cuilapan, Zaachila, Santo Domingo de Oaxaca, Tlalxiaco, Tlacochahuaya, Teitipac, Jalpa del Marqués.
U regiji Mixe, četiri kuće: Totontepec, Quetzaltepec, Juquila.
U regiji Chontal četiri župe: Tequisistlán, Quiangoloni, Tlapacaltepec i Quiechapa. U regiji Huave, župa San Francisco del Mar.
