Prisustvo Španaca, krajem 16. vijeka, na mjestu gdje se sada nalazi grad San Luis Potosí, odgovorilo je na vojne razloge, s obzirom na ratobornost koju su pokazivali autohtoni ljudi Guachichil.
Španjolci su ih pokorili, a zatim ih ponovo okupili u gradu San Luis kako bi ih bolje kontrolirali, ali sa sobom su donijeli i garnizon Tlaxcalana koji su se nastanili u Mexquiticu. Otkrivanjem rudnika San Pedro 1592. godine i posljedičnim razvojem rudarstva, rudari su pregovarali s Juanom de Oñateom i domorocima da se nastane u ravnici San Luis Mexquitic, kasnije San Luis Minas del Potosí, gdje su postavili profitne farme i njihovi domovi. Novi grad, koji će kao takav biti prepoznat sredinom sedamnaestog vijeka, dobio je zajednički obris španskih naselja u Americi: mreža šahovskih ploča, s glavnim trgom u središtu i katedralom i kraljevskim kućama na bokovima. Ali zbog gradnje velikih crkava i samostana, kao i prisustva rudarskih imanja i nekih potoka vode, širenje grada moralo je žrtvovati geometrijsku pravilnost njegovih ulica, tako da su bile izvan centralnog sektora. Nisu ravne ili iste širine, što daje vrlo originalan izgled San Luisu Potosiju.
Za razliku od ostalih gradova rudarskog porijekla, poput Guanajuata ili Zacatecasa, nepravilnost u San Luisu, međutim, ne doseže labirintni karakter. Kao i u drugim kolonijalnim gradovima u Meksiku, prosperitet rudarstva i trgovine krajem 17. i početkom 18. vijeka doveo je do rekonstrukcije glavnih vjerskih građevina, poput hrama i samostana San Franciska (u kojem se trenutno nalazi Museo Regional Potosino ), kojoj su dodani kapela Aranzazú i Hram Trećeg reda, kao i stara župa i sadašnja katedrala, koja je u 19. stoljeću nastavila dobivati nove ukrasne radove, te svetište Guadalupe, iz posljednje polovice 18. vijek, rad graditelja Felipea Cleerea. Takođe iz vremena i od istog autora je stara zgrada Kraljevskih Kutija, ispred trga.
Od kraja stoljeća i od čuvenog Miguela Constanzóa (autora zgrade Ciudadela u Mexico Cityju) nove su Kraljevske kuće, trenutno Vladina palata. Dobar primjer građanske arhitekture je kuća zastavnika Manuela de la Gándare. Jedan od kolonijalnih hramova, El Carmen, iz sredine 18. vijeka, pokazuje zanimljivu fasadu ukrašenu solomonskim (spiralnim) stupovima okruženim kamenim vijencima. Njegovi zlatni oltari (osim glavnog) jedan su od rijetkih koji su preživjeli u ovom gradu do promjene mode koja ih je na kraju Kolonije zamijenila neoklasičnim.
Stare kuće San Luisa nude izvrsne primjere kamenih zidova na svojim fasadama i popločanim dijelovima dvorišta. Progresivna sekularizacija života u Meksiku na kraju kolonijalnog razdoblja i na početku nezavisne ere učinila je da civilna arhitektura poprima sve veći značaj i u ovom gradu. Poznati arhitekta Francisco E. Tresguerras dizajnirao je projekat pozorišta Calderón u prvim decenijama 19. veka, u okviru dominantnog neoklasičnog stila tih godina. U istom periodu podignut je stup na trgu i izgrađen akvadukt Cañada del Lobo, s prekrasnom Kutijom vode, djelo Juana Sanabrije, koji identificira San Luis Potosí. Za vrijeme Porfirijata izgrađeno je pozorište La Paz, klasičnog karaktera i podjednako amblematičnog grada, djelo Joséa Noriege.
