Arheološki ostaci Ixtépetea, ceremonijalnog centra u blizini grada Guadalajare u općini Zapopan i nedavni nalazi više od dvadeset grobnih grobnica u dolini Atemajac, omogućavaju nam da zaključimo da su u klasičnom periodu postojala važna zanimanja (200 BC-650 AD)
Ubrzo prije osvajanja, dolinu su većim dijelom naseljavale skupine Koka i Tekueksa, okupljene u malim selima koja su ovisila o dominaciji Tonallan, a koja je 1530. podnijela Nuño Beltrán de Guzmán bez većeg otpora.
Krajem sljedeće godine, Guzmán je započeo osvajanje prema sjeveru, povjerivši Juan de Oñateu da pređe jarugu rijeke Santiago i, koliko je to moguće, ali sa razboritošću, pronašao špansko stanovništvo ne izlažući se. Tako je 5. januara 1532. godine u blizini Nochistlana, u današnjoj Zacatecasi, osnovana Guadalajara.
Nepovoljni uvjeti za doseljenike prouzrokovali su premještanje ovog grada u Tonalá, ali boravak je tamo bio kratkotrajan i ubrzo nakon što su se Hispanoamerikanci naselili blizu Tlacotana, gdje su ostali do 1541. godine. Doveo je špansku vlast u ozbiljnu opasnost, stigao je do predgrađa Guadalajare. S pobunom koju je "vatrom i krvlju" ugušila moćna vojska koju je predvodio vicekralj Antonio de Mendoza, grad je postigao mir, ali je ostao bez autohtonog rada, pa su, u potrazi za njim, odlučili preseliti stanovništvo, nalazeći odgovarajuće Valle de Atemajac, gdje je posljednja i konačna osnova stvorena 14. februara 1542. Kasnije je potvrđena vijest da joj je, skoro tri godine prije, kralj dodijelio rang i privilegije grada.
1546. Papa Pavle III stvorio je biskupiju Nueva Galicija, a 1548. osnovana je istoimena Audiencia; Sjedište obje jurisdikcije bilo je, u početku u Composteli, Tepic, sve dok 1560. nije bila naređena njegova promjena u Guadalajaru, čime je postala sudskim poglavarom ogromne teritorije koja se tada zvala Audiencia iz Guadalajare, glavni grad Kraljevine Nueva Galicija i sjedište biskupije. Kako je svaki španski grad sastavljen poput šahovske ploče s trga San Fernando, a također je to bio običaj, autohtone četvrti Mexicaltzingo, Analco i Mezquitán izostavljene su iz plana. Proces evangelizacije započeli su franjevci, a slijedili su ih augustinci i jezuiti.
Postupno, s poteškoćama i neuspjesima, ali i uspjesima, Guadalajara je rasla i etablirala se kao ekonomski centar i centar moći, toliko da je sredinom 18. stoljeća značajan broj bogatih ljudi iz Guadalajare želio da Nueva Galicija s Nuevom Vizcaya integrira potpuno strano potkraljevstvo. u Novu Španiju, cilj koji nije postignut jer su pred vratima bile političko-administrativne reforme iz 1786. godine, koje su modificirale teritorijalnu strukturu, podijelivši cijelo potkraljevstvo na 12 općina, od kojih je jedna bila Guadalajara.
Tokom kolonije, posebno u 18. vijeku, ekonomski procvat ostavio je arhitektonsko, kulturno i umjetničko nasljeđe, o čemu svjedočanstva i dalje ostaju u cijelom gradu.
Emisije za nezavisnost koje su se protezale širom teritorije Nove Španije prodrle su u Jalisco, tako da je, kada je izbio rat za nezavisnost u različitim dijelovima opštine, došlo do pobuna.
26. novembra 1810. godine Don Miguel Hidalgo, zapovijedajući velikom vojskom, ušao je u Guadalajaru i primio ga je José Antonio Torres, koji je malo prije zauzeo grad. Hidalgo je ovdje izdao dekret o ukidanju ropstva, štampanog papira i alkabala i sponzorirao tiskanje pobunjenih novina El Despertador Americano.
Dana 17. januara 1811. pobunjenici su poraženi na mostu Calderón, a rojalističke trupe Calleje povratile su Guadalajaru, preuzimajući zapovjedništvo Joséa de la Cruza, koji je s biskupom Cabañasom uništio svaku izbijanje pobune.
Proglašena neovisnošću 1821. godine, podignuta je slobodna i suverena država Jalisco, ostavljajući Guadalajaru glavnim gradom države i sjedištem moći.
Nestabilnost koja je vladala tokom gotovo cijelog devetnaestog stoljeća u zemlji, pogoršana stranim invazijama, otežavala je, ali nije spriječila državu, a posebno njen glavni grad da nastave razvoj u raznim redovima. Opipljivi primjeri su: u drugoj četvrtini stoljeća, stvaranje Instituta državnih nauka; izgradnja Škole za umjetnost i obrt, Botaničkog vrta, kaznionice i Betlehemskog panteona, kao i otvaranje prvih tvornica.
Početkom osamdesetih pojavili su se gradski tramvaji vuče životinja, električno svjetlo postavljeno je 1884. godine, 1888. godine stigla je prva željeznica u Meksiku, a ona Manzanillo 1909. godine. Devedesetih godina Don Mariano Bárcena osnovao je Astronomsku opservatoriju i industrijski muzej.
Tijekom revolucije u Guadalajari su se dogodili pobune protiv diasovske diktature, poput štrajkova radnika i studentskih protesta, a Madero je čak primljen 1909. i 1910. s velikim izrazima suosjećanja. Međutim, nije bilo ratobornih događaja nakon toga. S druge strane, glavni grad Guadalajare pretrpio je svojevrsnu stagnaciju koja je završila 1930. godine nakon što je dogovoren mir slomljen ratom Cristerosom, što je započelo želju za modernizacijom koja nije završila.
Vidi i kolonijalni gradovi: Guadalajara, Jalisco
